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　　）是一种以运动障碍为主要临床症状的神经退行性疾病。在已确诊的帕金森病人中，运动皮层与纹状体脑区间活动

　　近日，中国科学院上海有机化学研究所（生物与化学交叉研究中心）何凯雯课题组在Advanced Science期刊发表了题为“Behavior- and Cell Type-Specific Cortico-Striatal Decoupling in a Parkinsons Disease-Like Mouse Model”的研究论文，追踪了在帕金森症早期阶段，运动行为相关的运动皮层与纹状体脑区间耦合的变化情况，发现特定行为相关的运动皮层与纹状体去耦合先于行为异常出现，同时是相关行为异常的驱动因素，并揭示了这种去耦合现象的细胞类型特异性与多巴胺依赖的机制。（拓展阅读：何凯雯课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Nat Commun｜张耀阳/何凯雯团队合作揭示阿司匹林调控蛋白质降解的双重新机制Prog Neurobiol︱何凯雯课题组发现miR-34a在成年小鼠海马体中新功能：调控沉默突触与突触可塑性EMBO J︱何凯雯课题组发现皮层中小清蛋白阳性PV神经元功能受时间和睡眠调控）

　　针对技术上的限制，作者首先在小鼠同侧半脑的初级运动皮层（M1）与纹状体（Striatum）区同时表达钙指示蛋白并植入光纤，建立了基于光纤光度法（fiber photometry)观测脑区间耦合的方法学；该方法学被证明能具有细胞类型特异性的分辨率：能分别标记纹状体表达D1受体的dMSN或表达D2受体的iMSN（图1 B）；还能够区分不同的行为范式相关的耦合模式（图1 C-G）。有趣的是，dMSN与iMSN在小鼠执行挖掘行为（digging behavior）时的运动皮层-纹状体耦合中参与程度不同（图1 G）。

　　接着作者引入了脑注射突触核蛋白（-Synuclein/-Syn）预制原纤维（pre-preformed fibril，PFF）的PD小鼠模型；该模型的优势在于病理发展窗口期较长，便于捕捉异常出现的最早时间。作者发现，PFF小鼠的挖掘行为相关的运动皮层-纹状体耦合随着病理进展逐渐下降（图2C-H），去耦合现象最早出现在注射造模后两个月（month post-injection，Mpi）时；其另一舔舐行为（licking behavior）相关的两脑区耦合则无明显变化（图2J-M）。

　　无独有偶，PFF小鼠也表现出挖掘行为的异常（挖掘的持续时间与频率），但在造模后三个月后才出现（图3 A-B）且与耦合相关（图3 C）；值得注意的是，挖掘行为相关的去耦合出现在两个月。

　　进一步地，作者通过光遗传学扰乱正常小鼠（图4 IV上）或增强PD病理小鼠（图4 IV下）中的脑区间耦合后观察对于挖掘行为的影响，证明了去耦合与挖掘行为异常的因果关系。

　　发挥方法学的独特优势，作者阐明了PFF小鼠中去耦合现象主要由dMSN特异性介导，与iMSN无关（图4 V）。此外，左旋多巴给药以回补PFF小鼠脑内多巴胺水平，能够挽救其去耦合及挖掘行为缺陷，说明去耦合可能是多巴胺不足所导致的（图4 V）。

　　综上，作者利用基于光纤光度法的方法学，首次对运动皮层-纹状体去耦合这一PD临床来源的现象进行了表征，并揭示了其与运动障碍的因果关系及机制。该研究的发现也提示了，特定行为相关的运动皮层-纹状体去耦合，可能是一个适用于运动症状潜伏期PD诊断的潜在生物标记物。后续研究者可探究在其他脑区或PD动物模型上的情况。

　　论文通讯作者为中国科学院上海有机所交叉中心何凯雯研究员，第一作者为博士毕业生姚旭然，课题组成员刘洋，郑纬彤，黄茂清亦有重要贡献。课题受到国家自然科学基金、中国科学院及上海市科委的资助。

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