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　　整合应激反应 （ ISR ）是维持真核细胞稳态的保守应激 反应，可以 响应病毒感染、内质网（ER） 胁迫 、氨基酸缺乏、氧化应激和血红素缺乏等多种 胁迫 。 靶向 调控ISR在 抗 病毒感染、癌症 治疗 和神经退行性疾病等领域具有 重要 潜力，但目前 兼具选择性和低毒性的ISR调控化合物仍十分有限。

　　为了 实现PKR的光诱导聚集 ，研究人员 选择易于扩增且具有神经上皮起源的人H4神经胶质瘤细胞，转导citrine标记的Cry2Olig-PKR（简称opto-PKR），并通过分离伪克隆群体降低细胞应答异质性。 然后他们 对opto-PKR细胞进行蓝光照射 ，发现 opto-PKR荧光强度随激活时间递减 ， 10小时光照后CHOP表达适度增加 ， 由于CHOP上调可诱导终末凋亡应激反应， 因此 opto-PKR长时间激活 可能 导致ISR依赖性细胞死亡 ， 24小时光照后细胞活力显著下降 ，而ISR抑制剂可维持细胞活力。因此，他们 通过opto-PKR细胞的光照-化合物共处理及24小时活力检测，建立 了 ISR小分子调节剂的光遗传学筛选平台 。

　　然后他们 构建了一个包含370830种化合物的小分子库 ， 包含经过临床评估的Pharmakon药物库、天然产物、代谢物及其他已报道的小型化合物库 ，然后 进行筛选，检测各化合物存在条件下opto-PKR细胞经24小时光照后的存活率 ，并最终 筛选出8种最具选择性的化合物（IBX-200至IBX-207） ，由于 这些化合物仅选择性作用于光照下的opto-PKR细胞且无附加毒性， 他 们将其定义为新型ISR调节剂—— ISR增强剂 ，接下来他们 选择九游科技每类结构的代表化合物（ IBX-200、IBX-202和IBX-204 ） ，通过进一步实验证明了这些 化合物能选择性增强不同细胞类型和ISR诱导模式（包括PKR光遗传/化学聚集及毒素处理）下的细胞死亡 。进一步实验分析发现， IBX-200/204（及IBX-202环化产物）通过增加GCN2活性形式（Thr899反式自磷酸化）增强ISR。经典激活的GCN2（pGCN2 Thr899）触发ISR信号级联，上调ATF4和CHOP表达。在应激存在时， 这些 化合物通过增强ATF4表达促进终末ISR信号传导从而降低细胞活力；无应激时ATF4升高则引发适应性ISR而不显著影响存活。 由于PKR可以感知病毒信号并激活ISR，他们推测 ISR增强剂可在不引起细胞毒性的情况下抑制病毒复制 ，并通过实验分析证明 IBX-200 / 202 / 204 是 一类具有广谱抗病毒活性的化合物 。接下来他们 选择抗病毒活性最强的IBX-200，在经典的小鼠眼部疱疹病毒感染模型中进行测试 ，发现 IBX-200能有效降低体内1型单纯疱疹病毒 （ HSV-1 ） 载量，具有抗病毒药物开发潜力 。

　　总的来说，这项研究利用光遗传学药物筛选平台鉴九游科技定到了选择性激活ISR的化合物，并发现这些化合物具有广谱抗病毒活性，为开发具有临床治疗潜力的ISR增强剂药物奠定了基础。

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