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　　相关行为，并在黑暗期诱发躁狂样行为。光照期胰腺RORβ的过表达会降低胰岛胰岛素的释放，从而诱发海马过度活跃和抑郁样行为。此外，光照期海马过度活跃具有促进黑暗期胰岛素释放的延迟效应，导致躁狂样行为和海马神经元活动减退。本研究在小鼠中的研究结果揭示了一种胰腺-海马反馈机制，通过该机制，代谢和昼夜节律因素协同作用，产生行为波动，这可能在双相情感障碍中发挥作用。

　　约40%的双相情感障碍 (BD) 患者表现出糖尿病或胰岛素代谢综合征的症状。临床研究表明，合并代谢紊乱的 BD 患者通常经历慢性 BD 病程、更快的情绪循环以及对情绪稳定剂的中等反应。胰腺 β 细胞胰岛素分泌受损是 2 型糖尿病 (T2DM) 和代谢综合征的一个关键特征，并且有证据表明 BD 患者的脑部会出现胰岛素减少。尽管临床研究提出了一些将代谢与 BD 联系起来的假设，包括胰岛素缺乏、葡萄糖氧化、神经炎症和遗传关联，但导致 BD 发病以及双相情感障碍行为与代谢异常共存的机制仍不清楚。

　　胰岛素受体 (InsR) 广泛分布于多个脑区，包括海马体和大脑皮层，因此大脑对胰岛素信号敏感。在海马体中，胰岛素功能障碍可导致神经元萎缩，并导致与海马体相关的认知障碍和神经退行性变。除胰岛外，海马神经元也能分泌胰岛素，并通过中枢胰岛素通路调节海马体功能。因此，外周和中枢的胰岛素释放都可能调节海马体的生理机能。然而，海马神经元活动对胰岛和大脑胰岛素分泌的影响仍不清楚。

　　RORβ基因编码视黄酸相关孤儿受体β（RORβ），这是一种属于α/β/γ亚家族的转录因子，能够通过RevErb/ROR反应元件激活生物钟基因Bmal1、Clock和Cry1。RORβ在感觉器官、胰腺和中枢神经系统中高表达，并在大脑和视网膜的发育中发挥作用。在人类和小鼠皮层中，RORβ在第四层神经元中富集，提示其可能作为第四层标记物。RORβ与BD和癫痫的易感性相关，缺乏RORβ的动物会出现昼夜节律或步态异常。虽然RORα在胰腺中表达最强，但RORβ和RORγ更可能与胰岛相关疾病有关。然而，RORβ的生理意义尚不清楚。

　　本研究探讨了胰腺RORβ和胰岛素分泌缺陷在双相情感障碍（BD）中的作用。研究发现，BD患者血浆和诱导性纯能干细胞（iPSC）衍生的胰岛中RORβ表达升高，但在脑组织样本中未见升高，并且这种上调会损害胰岛素分泌。利用CRISPR激活技术（CRISPRa），作者特异性地促进了小鼠胰腺中RORβ的表达，并观察到抑郁相关行为的异常昼夜波动。机制上，RORβ上调抑制了光照期的胰岛素释放，导致海马过度活跃和抑郁样行为。这种海马过度活跃随后以延迟但持续的方式在黑暗期触发胰岛素分泌过度，导致神经元活动减少和躁狂样行为。这些效应已通过电九游娱乐官方平台生理学、化学遗传学和光遗传学方法得到证实。研究结果表明，胰腺-海马之间存在一个反馈回路，代谢和昼夜节律过程通过该回路促成情绪障碍。