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　　溶致液晶纳米颗粒（LLCNPs），如立方体（cubosomes）和六方体（hexosomes），已成为用于生物活性制剂递送的多功能纳米载体，这归因于其可调的内部结构、高表面积以及包封亲水性、疏水性和两亲性货物的能力。由两亲性脂质（如单油酸甘油酯（MO）和植物三

　　溶致液晶纳米颗粒（LLCNPs），如立方体（cubosomes）和六方体（hexosomes），已成为用于生物活性制剂递送的多功能纳米载体，这归因于其可调的内部结构、高表面积以及包封亲水性、疏水性和两亲性货物的能力。由两亲性脂质（如单油酸甘油酯（MO）和植物三醇（PT））或其聚合物类似物自组装而成的脂质纳米颗粒，形成有序介观相，其曲率和晶格参数可通过组成进行调节。LLCNPs独特的内部纳米结构显著影响其理化性质，进而影响细胞摄取机制和药物释放曲线。刺激响应性——pH、酶活性、温度、离子强度、磁场、氧化和光——可通过掺入可电离脂质、磷脂、响应性聚合物或光敏分子来工程化实现，从而实现受控和按需释放。此外，掺入磁性或聚合物组分的杂九游app化系统进一步扩展了LLCNPs的功能。本综述全面概述了立方体和六方体的设计原理及刺激响应行为，强调了它们在精准药物递送方面的潜力。

　　2. Stimuli-responsive lyotropic liquid crystalline nanoparticles（刺激响应性溶致液晶纳米颗粒）

　　酶作为高选择性生物触发器，可用于设计响应特定生理环境中生化信号的适应性纳米材料。以单油酸甘油酯（MO）为基础的V2立方体纳米颗粒作为研究脂肪酶催化水解的模型底物，冷冻透射电镜（cryo-TEM）和同步辐射小角X射线散射（SAXS）揭示了pH依赖的相转变（V2→H2、I2和L3样结构）可调节脂解速率，该速率受颗粒尺寸和表面缺陷影响。将可消化甘油三酯掺入植物三醇（PT）基LLCNPs中，通过酶促裂解和局部pH变化驱动动态响应行为； bulky甘油三酯水解为脂肪酸后调节临界堆积参数（CPP），诱导V2(Pn3m)与H2介观相之间的转变。将蔗糖月桂酸酯掺入PT或单亚油酸甘油酯双层中可形成囊泡，在转化酶存在下，蔗糖头基水解增加分子疏水性，驱动囊泡向立方体（Im3m相）转变。利用真菌脂肪酶策略中，仅少量组分（如Tween 80）被酶解，产生的油酸促进V2向H2相转变；添加少量阳离子表面活性剂可增强脂肪酶活性。天然燕麦油极性脂质经酶解可形成具有Lα、I2或H2内部结构的液晶相，并负载姜黄素、维生素D等功能添加剂。另一种策略利用磷脂酶A2（PLA2）水解磷脂产生溶血磷脂和游离脂肪酸，诱导MO基立方体从Pn3m向Im3m结构转变。环丙烷化脂质的研究表明，分子结构和介观相几何形状共同决定酶可及性。

　　活性氧（ROS）尤其在炎症和肿瘤部位过表达。利用含二茂铁的嵌段共聚物PEO-b-PFcEMA形成的聚合物立方体，在H2O2暴露后，疏水性二茂铁被氧化为亲水性二茂铁鎓离子，导致立方体壁溶胀、孔道扩大和结构降解。RAFT介导的聚合诱导自组装（PISA）可制备含硫醚、硒化物或硼酸酯的氧化敏感型两亲嵌段共聚物，其V2和H2介观相在H2O2下因极性变化而发生相转变或解体。含硼酸酯官能团的聚合物立方体经氧化裂解后转变成亲水性聚丙烯酸，破坏V2纳米结构导致颗粒解体。

　　离子强度可改变脂质-水界面的静电相互作用，从而改变CPP并诱导相转变。在PT分散体中加入离子表面活性剂如双十二烷基二甲基溴化铵（DDAB）或二辛基磺基琥珀酸钠（AOT），增加电荷排斥导致立方相（Pn3m→Im3m）向层状囊泡转变；加入盐屏蔽静电排斥，可逆地恢复负曲率并转回立方相，多价离子效应更显著。质子性离子液体（PILs）可通过离子在界面分配调节脂质堆积和曲率，实现H2、V2和Lα/L3相之间的可控转变。

　　光响应LLCNPs分为两类：利用光致变色分子异构化诱导相转变，以及利用光敏剂产生活性氧（ROS）进行光动力治疗。早期研究将烷基化螺吡喃掺入PT基体，在紫外光下实现V2与H2相的可逆切换。供体-受体 Stenhouse加合物（DASA）在绿光（532 nm）下发生可逆光异构化，改变CPP并诱导DLPC/月桂酸体系从Lα到V2的快速转变，实现光触发释放。六芳基双咪唑（HABIs）作为光致动器，在PT和DOPC体系中诱导V2→H2或层状到立方相转变。吲哚菁绿负载的立方体用于九游app光热治疗，近红外照射产生局部加热增加膜通透性。偶氮苯基光表面活性剂通过UV诱导的反式-顺式异构化使立方晶格收缩，触发疏水货物释放。可光裂解聚合物立方体（PEG45-b-PNBMAm）在光照下发生不可逆结构解体。光动力治疗方面，多种光敏剂（如二氢卟吩e6、Ru(II)配合物、来自海洋藻类的天然光敏剂）被包封于MO基立方体中，在照射下产生ROS，对黑色素瘤、肺癌和胰腺癌细胞系显示高效光毒性。

　　磁响应立方体（磁力立方体）通常将超顺磁氧化铁纳米颗粒（SPIONs）嵌入脂质双层中。在交变磁场（AMF）下，SPIONs通过Néel和Brownian弛豫产生局部加热，诱导膜通透性变化或相转变。早期工作证明MO基立方体可容纳约6 nm疏水性Fe3O4纳米颗粒，且保持Pn3m结构，AMF加速亲水性分子释放。后续研究表明SPIONs含量增加可降低V2-to-H2转变温度至接近生理温度，且原位SAXS证实AMF诱导的相变。亲水性镍-锌铁氧体纳米颗粒位于水通道中，可降低转变温度至40°C。甲氨蝶呤递送系统显示AMF通过机械振动而非磁热效应加速释放。Boyd课题组研究发现PT体系中低浓度SPIONs可实现快速可逆的V2?H2切换，并调节释放动力学；另一项工作通过将PT与DSPE-PEG2000混合设计Lα到Im3m相转变，AMF触发“关闭”到“开启”的释放行为。含SPIONs和靶向配体（透明质酸、抗CD221抗体）的磁力立方体包封海伦内酯，在三维肿瘤球中显示增强的抗增殖活性。

　　pH响应是研究最广泛的LLCNPs类型。常规MO基立方体本身在酸性pH（约5.4）下显示加速释放多柔比星的行为。利用可电离脂质、pH敏感聚合物、阴离子添加剂等策略可实现相转变。例如，MO/尼麦角林系统中药物电离状态改变内部结构；油酸/LL-37肽系统随pH升高发生从胶束立方体到六方体、囊泡的转变。MO/2-羟基油酸系统在低pH形成六方体，中间pH形成立方体，高pH转变成囊泡。含可电离氨基脂质的系统在pH约3.5-6.5范围内诱导H2→V2转变，用于包封SN-38实现pH触发释放。pH响应嵌段共聚物（如PDMAEMA-b-PLMA）可替代PF127稳定立方体，并引入表面电荷转换和结构变化。含有pH响应PDMAEMA和H2O2响应PTBA的嵌段共聚物实现紫杉醇的高效包封和协同触发释放。基于壳聚糖/海藻酸盐聚电解质外壳的核壳立方体在胃肠道环境中表现出pH响应性结构演变，包括V2→H2转变和解体。纳米晶纤维素胶囊和海藻酸盐包衣的PT立方体实现了结肠靶向的pH触发递送。含mRNA疫苗可电离脂质（ALC-0315/SM-102）的PT体系在pH从7降至4时经历从无序到反相胶束、六方和立方相的演变。MO掺入脂质纳米颗粒可诱导pH依赖性介观相转变，增强mRNA递送和转染效率。鼠李糖脂/MO系统在酸性pH下选择性杀死金黄色葡萄球菌。聚(4-乙烯基吡啶)基聚合物立方体在酸性条件下可逆解散并释放包封物。多不饱和脂肪酸脂质纳米颗粒（PUFA-LNPs）包封银杏内酯B和槲皮素，并在pH触发下快速结构变化用于神经保护。

　　温度响应系统包括利用半结晶共聚物PEO-b-PODMA在水中自组装形成双连续海绵状结构，在约22°C发生侧链熔融，诱导有序-无序转变。另一策略使用热响应聚合物稳定剂PDMA-b-PNIPAM替代PF127，PNIPAM嵌段在加热时发生体积相转变，导致冠层塌缩和内部立方介观相水通道收缩，实现温度触发释放。

　　LLCNPs因其内部组织可调性和多功能性而成为通用载体。pH响应系统由于可以利用内源性生理梯度而最具转化前景；酶和H

　　响应系统提供更高的生物特异性；光响应系统具有优异的时空控制，适用于局部治疗。多种刺激的组合可能实现协同响应。内部纳米结构不仅决定理化性质，还影响细胞摄取途径和细胞内命运。主要挑战包括：在复杂生理条件下LLCNPs行为的理解不足、蛋白质冠的影响、制备方法的可扩展性、长期稳定性、标准化刺激剂量测定以及与已确立纳米载体（如脂质体）的比较优势。未来研究应注重结构-功能关系的深入整合，并采用机制驱动的生物学验证。聚合物立方体与脂质基立方体应被视为互补平台，各具优势和适用场景。