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　　乳腺癌源性脑转移（brain metastasis, BM）是临床少见但预后极差的治疗难题，传统手术切除、全脑放疗、立体定向放射外科及全身化疗受血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）保护、肿瘤异质性及转移灶侵袭性生物学行为限制，难以实现长

　　乳腺癌源性脑转移（brain metastasis, BM）是临床少见但预后极差的治疗难题，传统手术切除、全脑放疗、立体定向放射外科及全身化疗受血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）保护、肿瘤异质性及转移灶侵袭性生物学行为限制，难以实现长期疾病控制。本综述系统梳理了提升乳腺癌脑转移（BCBM）传统治疗效能的现代治疗新进展：研究人员系统评估了纳米颗粒（nanoparticles, NPs）、聚合物纳米颗粒及脂质体制剂等先进药物递送技术，证实其可克服药代动力学局限，提升化疗药物在中枢神经系统（central nervous system, CNS）的穿透与滞留能力；同时探讨了免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法等免疫治疗与传统方案联合应用，可增强脑微环境抗肿瘤免疫应答；此外，新型放射增敏剂及联合方案的开发为克服转移灶固有及获得性放疗抵抗提供了新方向。结合临床前模型与临床试验数据的整合分析显示，上述联合策略有望改善患者生存质量与预后。研究人员同时指出当前领域面临的关键挑战，包括个体化治疗方案的构建及治疗方案相关毒性的管理，并提出了未来研究的发展方向。

　　乳腺癌脑转移（BCBM）当前发生率为24%，且呈持续上升趋势，通常在原发乳腺癌确诊后2-3年出现，多属于疾病晚期事件，常继发于肝、肺或骨转移。约12%的乳腺癌患者会发生脑转移，尽管发生率相对较低，但其对患者预后及生活质量的影响极为显著。纳米技术通过优化药物制剂、提升溶解度及调控药代动力学以改善药物释放，为现有治疗方案提供了升级路径，其涵盖生物材料、信号分子、组织工程、基因治疗及细胞治疗等多维度领域。传统中药（Traditional Chinese Medicine, TCM）及其他天然药物因安全性良好及多靶点调控特性，成为乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）的潜在补充治疗方向，现有研究证实其具有多途径抗肿瘤效应，并可逆转放疗抵抗，但仍需高质量临床前及临床研究验证其安全性、有效性、作用机制及临床适用性。纳米颗粒尺寸通常为1-100 nm，可实现分子水平精准治疗，靶向特定细胞或组织并穿透BBB等生物屏障。但当前纳米颗粒合成技术存在成本高、耗时长、环境及生物毒性风险等局限，部分合成原料需额外加工处理，进一步提升了制备复杂度与成本。鉴于BCBM发病率上升，纳米颗粒平台等临床前疗效显著的治疗策略具有极高的临床转化价值。未来研究应聚焦开发兼具药物递送功能与抗肿瘤免疫激活效应的纳米颗粒系统，尤其为TNBC患者拓展治疗选择。纳米颗粒除作为药物载体外，还可作为人工抗原呈递细胞（artificial antigen-presenting cells, aAPCs）增强抗肿瘤免疫，联合聚焦超声等体外技术可 transiently 破坏血-肿瘤屏障，提升脂质体纳米颗粒在颅内转移灶的富集与穿透效率。近年来，绿色合成纳米颗粒在医学领域的应用逐渐受到关注，但现有综述多聚焦传统合成方法，针对绿色合成纳米颗粒在BCBM中的应用报道不足，本综述旨在系统总结BCBM现有治疗模式及其局限，阐述纳米颗粒在改善治疗结局中的作用，对比传统纳米合成与生物合成方法的优劣，并提出绿色纳米技术临床转化的未来方向。

　　研究人员通过系统文献检索获取BCBM相关传统治疗技术、纳米药物递送系统、免疫治疗策略、放射增敏剂及新型联合疗法研究，检索数据库包括PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science及Google Scholar，检索时限为1984年至2026年，同时手动筛查纳入文献及相关综述的参考文献以补充相关研究。检索采用医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH）与关键词结合策略，核心检索词包括“乳腺癌脑转移”“脑转移”“中枢神经系统转移”“纳米颗粒”“纳米医学”“药物递送系统”“脂质体”“聚合物纳米颗粒”“血脑屏障”“免疫治疗”“免疫检查点抑制剂”“过继性细胞疗法”“放射增敏剂”“放疗抵抗”“联合治疗”，并通过布尔运算符（AND、OR）优化检索策略。纳入标准包括：研究聚焦BCBM，类型为原创研究、临床试验、观察性研究、临床前研究或系统综述；评估内容涵盖联合治疗策略、免疫治疗、放射增敏剂、纳米介导药物递送系统及传统治疗方案。排除标准包括：非BCBM相关研究、方法学信息不足的会议摘要、社论、评论、读者来信及非同行评审文献，同时剔除重复记录、方法学数据缺失及无法获取全文的文献。

　　2022年美国现存浸润性乳腺癌女性患者超过400万，其中约15万为IV期转移性患者，75%初诊时为I-III期。乳腺癌终生发病风险约为13%（1/8），死亡风险约为3%（1/39），生存率受确诊分期与分子亚型显著影响：局限性病变5年相对生存率为99%，区域性病变为86%，远处转移为30%；分子亚型方面，Luminal A型为94%，Luminal B型为91%，HER2富集型为85%，TNBC为77%。男性乳腺癌虽罕见，但因筛查意识不足，确诊时多为晚期。乳腺癌83%为浸润性癌，其中浸润性导管癌占75%，浸润性小叶癌占10%，炎性乳腺癌仅占0.3%。基于分子特征的分子分型包括激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR

　　）。Luminal B型增殖活性更高、侵袭性更强，预后劣于Luminal A型；HER2富集型在靶向治疗问世后预后显著改善；TNBC侵袭性高，转移风险显著。不同亚型转移模式存在差异：Luminal A/B型脑转移风险低，HER2富集型、基底样亚型及三阴性非基底样亚型脑转移风险高；基底样肿瘤脑、肺及远处淋巴结转移率高，肝、骨转移率低；HER2阳性亚型脑、肝、肺转移率高于Luminal A型；三阴性非基底样亚型转移模式与基底样肿瘤相似，但肝转移率无显著降低。乳腺癌转移过程涉及上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）、细胞运动、血管生成及免疫逃逸等多生物学过程，metadherin、层粘连蛋白5、α3β1整合素、COX2、angiopoietin-like 4、CCL5等分子参与肺转移调控；九游娱乐IL-11、甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrp）及CXCR4介导骨转移；循环肿瘤细胞进入潜伏期是乳腺癌复发延迟的重要原因，其获得器官微环境定植能力的过程决定了转移灶出现的时程。

　　脑转移肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）由肿瘤细胞及小胶质细胞、内皮细胞、周细胞、成纤维细胞、免疫细胞等非肿瘤细胞构成，在BCBM进展中发挥关键作用。BBB特殊微血管结构导致肿瘤细胞脑转移耗时更长，乳腺癌细胞需2-7天完成脑内渗出，其通过分泌蛋白酶破坏BBB紧密连接实现跨屏障迁移。α-2,6-唾液酸转移酶、ST6GALNAC5、COX2、CXCL12/CXCR4、ANGPTL4、HB-EGF、VEGF等分子介导肿瘤细胞与BBB的黏附与跨内皮迁移；miRNA-181c调控BBB细胞内肌动蛋白动力学，miRNA-122抑制神经元与星形胶质细胞葡萄糖摄取，二者均参与脑转移调控。星形胶质细胞通过上调Twist1、GSTA5、BCL2L1等生存基因诱导BCBM化疗抵抗。脑转移灶与原发灶存在显著基因组异质性，CDK、PI3K/AKT/mTOR通路基因变异常见，CCDC8、BNC1基因甲基化沉默为脑转移特异性改变。脑转移影像学诊断中，MRI对病灶数量及分布的显示优于CT，FDG-PET对微小病灶灵敏度仅为27%。美国约10%的癌症患者会发生脑转移，乳腺癌病程中20%-40%会出现脑转移，占所有脑转移来源的15%-25%。分子亚型显著影响脑转移发生率：HER2阳性乳腺癌脑转移发生率为35%-50%，预后优于HER2阴性亚型；TNBC脑转移发生率约34%，预后较差；HR

　　亚型脑转移发生率最低，约14%。BRCA1突变TNBC患者从确诊到脑转移的中位时间为3.4年，BRCA2突变HR

　　患者为5年，gBRCA2突变患者多发脑转移风险更高但总生存（overall survival, OS）更优。确诊时临床分期与组织学分级显著影响脑转移发生时间：I期患者中位时间为97.2个月，II期为44.4个月，III期为38.1个月，IV期为13.0个月，提示晚期患者应加强脑转移筛查。脑转移预后影响因素包括：TNBC亚型、幕上/幕下多发转移、脑膜转移为不良预后因素；ER/PR阳性、体能状态良好、脑转移确诊后接受全身化疗为保护性因素，其中化疗可延长TNBC及HER2阳性患者生存，全脑放疗仅对HER2阳性亚型有效。现有预后评估工具包括改良乳腺癌分级预后评估、乳腺癌脑转移分级评估、乳腺癌递归分割分析预后指数及脑转移简单生存评分等。

　　分子机制研究显示，Col10A1通过调控增殖、侵袭、迁移及BBB通透性促进BCBM，其表达水平在脑转移灶中显著升高，敲低Col10A1可抑制肿瘤细胞增殖与跨BBB迁移能力；N-乙酰转移酶10（NAT10）通过调控丝氨酸合成通路关键酶PHGDH、PSAT1表达，增强肿瘤细胞在低丝氨酸/甘氨酸环境中的存活能力，促进脑定植，其高表达与TNBC不良预后相关。脑转移TME呈现免疫抑制状态，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）、表达Trem2的髓系细胞、单核来源巨噬细胞（MDMs）及小胶质细胞通过抑制CD8

　　T细胞功能介导免疫逃逸；NK细胞功能受腺苷积累及缺氧微环境抑制；NAT8L通过NAA抑制NK及CD8

　　T细胞活性，在减轻脑炎症的同时削弱抗肿瘤免疫。免疫治疗在BCBM中的应用受BBB限制及TME免疫抑制双重阻碍，但近期研究显示，CAR-NK细胞免疫疗法靶向HLA-G可恢复NK细胞细胞毒性；CDK4/6抑制剂通过上调MHC-I表达、改善CD8

　　T细胞耗竭状态重编程TME免疫；放疗可 transiently 提升T细胞及NK细胞比例，但联合抗PD1免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）未显示显著协同效应；靶向抑制性TAMs并阻断其与T细胞相互作用可改善小鼠脑转移模型生存。临床试验数据显示，抗体偶联药物（antibody-drug conjugates, ADCs）德曲妥珠单抗（T-DXd）及恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在BCBM患者中显示出显著生存获益；帕博利珠单抗治疗乳腺癌脑膜转移的中位OS为3.6个月，颅内无进展生存期为2.6个月。CAR-T细胞疗法面临细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）等安全性挑战，优化给药途径与安全性管理是未来研究重点。纳米医学通过脂质体纳米载体提升免疫治疗药物递送效率，降低脱靶毒性：MMP-9响应型、热响应型及光响应型脂质体可实现肿瘤微环境特异性药物释放；载免疫检查点抑制剂或细胞因子的脂质体可将“冷”TME转化为“热”TME，增强免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD）。

　　胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）等高级别脑肿瘤的标准治疗为最大安全手术切除联合术后放疗及替莫唑胺（temozolomide, TMZ）化疗，即Stupp方案，可将中位生存时间延长4-6个月，但受脑解剖结构特殊性、肿瘤侵袭性及异质性限制，长期疗效仍不理想。

　　手术切除是脑肿瘤治疗的核心，可实现组织病理学确诊并缓解占位效应，切除范围（extent of resection, EOR）是重要预后因素，5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）荧光引导手术及术中MRI联合神经导航技术提升了手术安全性与精准度。但GBM呈弥漫性浸润生长，肿瘤细胞常侵入功能区或深部核团，为避免永久性神经功能缺损，难以实现完全切除，残留的微小病灶是复发的主要原因。

　　术后辅助放疗可清除手术残腔及周围浸润的微小病灶，调强放疗（intensity-modulated radiotherapy, IMRT）及立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）可实现肿瘤靶区高剂量照射并保护周围正常脑组织。Stupp方案（放疗同步联合TMZ辅助化疗）较单纯放疗延长中位生存2.5个月，2年生存率从10.4%提升至26.5%。但肿瘤内缺氧区及胶质瘤干细胞样细胞因DNA修复能力增强及抗氧化屏障作用，对放疗抵抗；放疗相关认知功能损伤及正常脑组织损伤限制了剂量提升；剂量雕刻及质子/碳离子治疗等新技术可优化剂量分布，但难以完全避免毒性反应，放疗抵抗克隆的存活仍是复发的重要原因。

　　-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化状态影响，甲基化患者获益更显著。PCV方案（甲基苄肼+洛莫司汀+长春新碱）对1p/19q共缺失少突胶质瘤有效，但骨髓毒性限制了其应用；卡莫司汀缓释植入剂可实现局部给药，规避BBB限制。但BBB显著阻碍化疗药物入脑，肿瘤异质性及干细胞样细胞导致耐药，是化疗失败的核心原因。其他常用化疗药物如洛莫司汀（骨髓抑制）、长春新碱（神经毒性、中枢穿透差）、贝伐珠单抗（无生存获益、出血风险）等均存在特异性局限。

　　化疗在脑肿瘤及脑转移治疗中疗效受限，核心原因为BBB及血-脑肿瘤屏障（blood-brain tumor barrier, BBTB）阻碍药物递送，以及脑肿瘤内增强渗透滞留（enhanced permeability and retention, EPR）效应较弱。纳米医学通过吸附介导转胞吞、受体介导转胞吞及BBB破坏技术，显著提升药物脑内递送效率，其通过改善药物溶解度、靶向性及BBB穿透能力，降低全身毒性，已革新神经肿瘤治疗格局。新一代诊疗一体化纳米平台整合了刺激响应系统及主动靶向配体，进一步提升了治疗精准度。

　　脂质体为球形脂质双层囊泡，可包封脂溶性及水溶性药物，通过模拟生物膜结构提升化疗药物BBB穿透效率，实现肿瘤组织高药物浓度富集并降低全身毒性，表面PEG化或抗体偶联可进一步提升靶向效率。

　　聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、壳聚糖等生物可降解聚合物纳米颗粒可实现药物缓释或控释，表面修饰靶向配体后可穿透BBB递送化疗药物或siRNA，其设计灵活性强，可实现双药加载、pH响应释放及药物稳定性提升。

　　SLNs以固态脂质为核心，物理稳定性优异，可高效包封脂溶性药物，经鼻给药可无创绕过BBB，表面修饰配体或肽类可实现主动靶向，已证实可递送多西他赛、姜黄素等药物至胶质瘤细胞，全身毒性低。

　　树状大分子为高度支化的人工大分子，结构规整、表面功能性强，可实现药物精准加载与控释，以及多药共递送；表面经PEG、抗体或肽类修饰后可提升溶解度、降低免疫原性并增强肿瘤靶向性，已用于胶质母细胞瘤小分子药物及siRNA递送。

　　AuNPs生物相容性优异，光学特性突出，可将光能转化为热能实现光热治疗，精准杀伤肿瘤细胞；同时可作为药物载体及成像对比剂，表面偶联抗EGFR抗体等靶向配体后可提升脑肿瘤靶向特异性，实现诊疗一体化应用。

　　氧化铁纳米颗粒（IONPs）等磁性纳米颗粒可在外磁场引导下靶向脑深部病灶，联合交变磁场可实现磁热疗；同时可作为MRI对比剂实现药物递送实时追踪，表面功能化修饰可进一步提升安全性与靶向效率。

　　MSNs具有高比表面积、可调孔径及高载药量，可共载多种药物或成像/治疗分子，表面偶联肽类或抗体后可穿透BBB，实现多模式协同治疗。

　　纳米医学临床转化仍面临挑战，包括纳米颗粒理化特性复杂、缺乏统一国际监管标准，导致临床前评价、临床试验设计及质量控制难度高。DELIVER框架为纳米医学转化提供了结构化路线图，但需进一步结合监管先例与实施经验优化。未来研究需聚焦绿色合成纳米颗粒的开发与临床转化，以降低合成成本与环境毒性，提升BCBM治疗的可及性与安全性。